通化金马AD新药临床成功股价跌停：如何早筛早诊人类记忆“杀手”阿尔茨海默病？

21世纪经济报道记者 林昀肖 北京报道 9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。据介绍，阿尔茨海默病的发病进展较为缓慢，且随着时间的流失不断恶化，是不可逆的神经退行性疾病，相比正常人，阿尔茨海默病患者的大脑会发生明显萎缩，且萎缩随时间不断进行，目前无法通过一些治疗方式使其恢复至正常人水平。

在2023年“世界阿尔茨海默病日”到来前一天，9月20日，通化金马发布公告表示，旗下1类新药琥珀八氢氨吖啶片用于治疗轻、中度阿尔茨海默病III期临床试验达到主要临床试验终点。但在发布公告当天，通化金马股价却开盘跌停，跌9.97%，报收12.01元/股。

对此，一位神经内科专家向21世纪经济报道记者表示，该药物是类似于胆碱酯酶抑制剂的药物，只能改善症状，随着作用于β淀粉样蛋白相关药物的上市，该药物在市场中将面临激烈竞争。

据介绍，目前AD药物研发主要基于发病机制的不同假说，其中淀粉样蛋白假说最为主流。该假说认为，淀粉样斑块或β-淀粉样蛋白（Aβ）肽是进行性神经变性的直接原因。此前，美国食品和药物管理局（FDA），批准了日本制药公司卫材（Eisai）和美国医药公司渤健（BIIB）研发的阿尔茨海默病治疗药物Leqembi（lecanemab-irmb）上市。礼来公司也于2023年5月宣布其治疗阿尔茨海默病的新药Donanemab在III期临床试验中达到主要和所有关键次要终点。据介绍，Donanemab和Leqembi都是靶向脑淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的人源化单克隆抗体。

尽管作用于β淀粉样蛋白相关药物为阿尔茨海默症的治疗带来突破，但目前的治疗药物仍只能缓解病情而无法治愈，在临床确诊后，患者已经出现认知障碍和功能障碍，此时所有指标均已异常，再进行相关诊断和治疗已无力回天，因此进行早期筛查尤为重要。如何进行早期筛查，GE医疗相关负责人介绍，目前主流的阿尔茨海默症临床评估，都是以神经影像学方式进行，包括核磁共振MRI，以及针对一些特异性分子探针PET的显像。近年来，核医学的发展，为更早期洞察疾病分子层面信息发挥作用。

与此同时，相关企业也在阿尔茨海默病的前期筛查和全程防治方面进行探索，提供相关服务。如老年人一站式服务平台银发通平台上线了“记忆地图”，以基于位置的服务（Location Based Services，LBS）为基础，采用线上线下结合的方式，为阿尔茨海默病的前期筛查和全程防治提供便利。

药物研发仍待突破

关于我国阿尔茨海默症的发病情况，根据《中国养老服务蓝皮书》，在65岁-75岁左右年龄段，阿尔茨海默症发病率开始逐步上升，且并非简单的线型上升，到85岁以上已有50%左右的阿尔茨海默症患者会发病。随着我国老龄化趋势加剧，预计到2030年中国约有2200万阿尔茨海默症患者，占全球总患者数量的33%。阿尔茨海默症会带来严重社会经济负担，其中，中国阿尔茨海默症年人均花费需要达到13万元。经过部分专家预测，2050年我国阿尔茨海默症总负担达到2万亿美元，高发病率、高患病率、高致残率、高社会经济负担是阿尔茨海默症的特点。

对于阿尔茨海默症高社会经济负担的原因，GE医疗相关负责人向21世纪经济报道介绍，首先，阿尔茨海默症的发病机制仍不清楚，虽然众多科学家在持续研究推进，但目前阿尔茨海默症发病机制仍为假说。其次，是阿尔茨海默症临床表现的异质性，人衰老后出现遗忘、重复说话的症状，一般被认为是正常衰老的过程。然而在看似正常衰老的老人中，已经有一部分为阿尔茨海默症的患者，包括患者症状有记忆、言语、理解判断等一系列症状异常，还包括抑郁、焦虑、冷漠、易怒等精神类疾病。而在上述疾病在出现后，再前往就诊往往已是相阿尔茨海默症晚期，错过最佳就诊时间。

在临近“世界阿尔茨海默病日”之时，市场中又传来了新药研发的消息。2023年9月20日，通化金马发布公告表示，旗下1类新药琥珀八氢氨吖啶片用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的III期临床试验已完成揭盲和主要数据的统计分析，达到主要终点。

统计结果表明，琥珀八氢氨吖啶片III期临床试验达到主要临床试验终点，试验呈阳性结果，认为试验药物对ADAS-cog的改善具有明显的临床意义。在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组；与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义。

公开资料显示，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于治疗轻中度阿尔茨海默病。不过，发布公告当天，通化金马股价开盘跌停，跌9.97%，报收12.01元/股。

新药临床试验成功的消息却带来了股价大跌，对此，一位神经内科专家向21世纪经济报道记者表示，该药物是类似于胆碱酯酶抑制剂的药物，虽被证明有效，但也只是改善症状，与胆碱酯酶抑制剂等药物差异不大。而胆碱酯酶抑制剂在临床中已经使用多年，市场已经比较饱和，随着作用于β淀粉样蛋白相关药物的上市，该药物在市场中将面临激烈竞争。

由于病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔茨海默病发病的具体机制，阿尔茨海默病也被认为是医药研发的“天坑”领域，此前，辉瑞、罗氏、强生、默沙东等跨国药企都在其中折戟。根据美国药物生产与研发协会的一份报告，在过去20年间，研发治疗和预防阿尔茨海默病药物的尝试失败约146次。

据介绍，AD药物研发的困境一定程度上缘于目前对于发病机制并不完全清楚，药物研发主要基于发病机制的不同假说，其中淀粉样蛋白假说最为主流。该假说认为，淀粉样斑块或β-淀粉样蛋白（Aβ）肽是进行性神经变性的直接原因，由Aβ沉积引发的级联反应逐渐导致Tau病理、突触功能障碍、神经元丢失并最终痴呆。

经过相关研究，Lecanemab是β淀粉样蛋白定向抗体，它与β淀粉样蛋白的可溶性寡聚体特异性结合。在AD患者大脑中，β淀粉样蛋白的水平升高会促使它们从单体聚集成为二聚体和可溶性寡聚体，最终进一步聚集成为大脑中的淀粉样蛋白沉积。

此前，在当地时间2023年7月6日，美国FDA宣布，该机构完全批准了卫材和渤健研发的阿尔茨海默病治疗药物Leqembi（lecanemab-irmb）上市。根据官方新闻稿，Leqembi成为第一个也是唯一一个被完全获批的AD疗法，该疗法可显著降低AD成人患者的疾病进展速度并减缓认知功能下降。

在之前，礼来公司也于2023年年5月宣布其治疗阿尔茨海默病的新药Donanemab在III期临床试验中达到主要和所有关键次要终点，对AD造成的认知退化现象起到延缓作用。

据介绍，Donanemab和Leqembi都是靶向脑淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的人源化单克隆抗体，两种药物均以基于体重的静脉输注形式给药。

如何进行早期筛查？

尽管作用于β淀粉样蛋白相关药物为阿尔茨海默病的治疗带来突破，但目前的治疗药物仍只能缓解病情而无法治愈，为此“早发现、早干预”显得尤为重要。

GE医疗相关负责人指出，此前临床前期和临床期更多是通过神经影像的异常，来判断患者是否罹患阿尔茨海默病，在临床确诊后，患者已经出现认知障碍和功能障碍，往往在该时间节点患者才会前往医院就诊，而此时所有指标均已异常，再进行相关诊断和治疗已无力回天。

如何判断患者是否患有阿尔茨海默病？GE医疗相关负责人介绍，主要有五大检查方法，其中，认知自测和智能测验都是类似智力测试问卷，根据问卷最终结果和成绩评估阿尔茨海默病患者进展情况。此外，还可以以抽血的方式观测患者血液中是否有一些异常指标，但上述手段无法直观告知患者是否患有阿尔茨海默病。

临床医生直接告知患者是否患有阿尔茨海默病，还需要组织切片。GE医疗相关负责人指出，获取组织切片需要从患者大脑中提取一块组织，然后利用显微镜观测是否患有阿尔茨海默病，这对于国内尤其是老年人群可行性非常低。因此，目前主流的阿尔茨海默病临床评估，都是以神经影像学方式进行，包括核磁共振MRI，可将患者图像进行清晰描绘，以及针对一些特异性分子探针PET的显像，Aβ淀粉样蛋白就可通过在显像上的沉积来进行判断。

如何尽早筛查并提前预防阿尔茨海默病？GE医疗相关负责人介绍，根据目前阿尔茨海默病数据，从65岁起发病出现逐年上涨，而Aβ淀粉样蛋白会提前在10-15年发生异常，因此在50-55岁阶段，就开始推荐进行Aβ淀粉样蛋白PET显像检查，出现异常就可以尽早干预，如未出现异常也可以进行定期随访。然而并非所有患者都愿意接受自身可能患病的结果，也是需要面临的问题。值得注意的是，女性患病概率是同年龄段男性的2-3倍，需要更加引起重视。

近年来在新兴学科中，核医学在精准医疗层面发挥关键作用，能更早期洞察疾病分子层面信息，辅助临床研究攻克阿尔茨海默病等重大疾病。据介绍，中国的核医学已经发展了数十年，但分子探针（“核药”）的发展与国际先进水平存在巨大差距，能用于临床的种类在过去近20年里进展不大。由于放射性核药探针的特殊性，目前国内还缺乏足够强有力的技术转化和临床化平台。

面对需求，在核医学应用于阿尔茨海默病早期筛查介入解决方案中，GE医疗专利的“阿尔茨海默病（AD）早期筛查PET解决方案――Flutemetamol 一键式Aβ淀粉样蛋白斑块显像方案 “，是一种在发生认知障碍之前即可最早期探测AD发病概率的无创技术。2013年，该方案获得FDA批准，通过先向患者注射一种放射性诊断药物后再扫描患者脑部检测淀粉样蛋白质浓度来确定患者病情, 可以有效的鉴别AD患者与其他神经疾病患者，筛选出AD患者与未发展成AD的早期认知减退患者。

从实际操作层面而言，关于核医学对阿尔茨海默病的早期筛查，GE医疗相关负责人表示，一般情况下，阿尔茨海默病患者会在出现明显症状后，首先前往医院神经内科问诊，神经内科临床医生届时会根据患者症状判断是否需要进行核医学科检查，基于检查结果进行后续治疗。“目前，神经内科已经十分认可核医学科，尤其是PET/CT检查结果，可以通过神经显像实现无创，无需提取大脑组织，而且较抽血、问卷测试、调查而言更加精准，可以提供更加全面的患者信息。”

与此同时，相关企业也在阿尔茨海默病的前期筛查和全程防治方面进行探索，提供相关服务。如老年人一站式服务平台银发通平台推出了患者关爱产品――银发通记忆地图，结合国家卫健委公布的“记忆门诊”医院清单、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）公布的AD合作医院清单、国家专科重点及提名重点的（神内、老年病，精神）医院清单等维度，汇总了2000余家与阿尔茨海默病高度相关的公立医疗机构，通过LBS能力，精准定位患者及家属所在位置。

据了解， “银发通”是由京东健康和全球领先医药健康企业-卫材共同打造的老年用户生活健康一站式服务平台。银发通平台相关负责人表示，希望通过为阿尔茨海默病患者提供全方位的健康服务，切实改善患者生存质量，减轻社会和家庭的负担；同时也希望与更多合作伙伴一起努力，共同为国内阿尔茨海默病的防治贡献自己的力量。

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